【人物与科研】中科院大连化物所陈庆安研究员课题组Nature Commun.：光催化烯烃的卤代吡啶双官能化反应研究

导语

由简单底物快速构建复杂分子是有机化学的重要研究方向。烯烃的催化官能化反应由于其底物成本低且来源广泛而备受关注。Mizoroki-Heck反应与还原型Heck反应是烯烃的芳基化和氢芳基化的有效途径，在有机化学领域十分重要，但这些方法都涉及了卤原子的消除，产生不可避免的废弃物，且得到的产物通常难以进一步转化。此外，碳卤键的选择性构建也十分重要，它是多种官能团转化的重要反应位点。因此，在不牺牲卤原子的情况下，实现芳基卤代物与烯烃的交叉偶联，将烯烃双键同时构建新的C−C和C−X键具有重要意义。近日，中科院大连化学物理研究所陈庆安研究员课题组在光催化烯烃的卤代吡啶双官能化方面取得新进展，发展了一种通过调控氧化淬灭活化模式和自由基极性交叉途径，实现光催化非活化烯烃的卤代吡啶双官能化反应新策略。该策略作为对传统Heck型反应的补充，通过自由基反应过程避免了中间体β-H消除带来的底物限制，高效的将卤代基和吡啶基团区域选择性地加成到烯烃双键。相关工作发表在Nature Communications（DOI: 10.1038/s41467-021-26857-w）。

陈庆安研究院课题组简介

中国科学院大连化学物理研究所仿生催化合成研究组成立于2017年，研究组成员包括陈庆安研究员（课题组组长）、万伯顺研究员、呼延成副研究员等10位工作人员和17位研究生组成。在不对称催化反应、过渡金属催化和上述方法学在天然产物和手性药物合成中的应用具有较好的学科积累。目前主要研究领域为仿生催化合成和均相不对称催化。目前研究兴趣包括：1）基于生物代谢的基本原理，发展仿生催化合成；2）过渡金属催化烯烃和炔烃的高效不对称转化；3）发展大宗化学品的绿色转化。近期其他相关工作请见：Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 5438；Chem. Sci. 2019, 10, 6311；Chem. Sci. 2019, 10, 9560；Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 19115；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 1583；ACS Cat. 2021,11, 6825；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 8321；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24284。

在国家、研究所的大力支持下，陈老师将为课题组成员提供一流的学习和研究条件，营造民主、自由的学术环境。热忱欢迎有志于有机合成研究的青年才俊（研究员、副研、博后、研究生、联培生）。希望大家一起努力，早日建成具有国际影响力的一流研究小组。欢迎同学们咨询。详情咨询：[e-mail]，电话[phone]。

陈庆安研究员简介

陈庆安，福建泉州人。2007年本科毕业于中国科学技术大学化学系，导师尤田耙教授。2012年在中国科学院大连化学物理研究所获得博士学位，导师周永贵研究员。2012年至2015年在美国加州大学欧文分校进行博士后研究，合作导师Vy. M. Dong教授。2015年至2017年作为德国洪堡学者在德国柏林工业大学Martin Oestreich教授课题组工作。2017年4月加入大连化物所开展独立研究工作，被聘为课题组组长、张大煜青年学者。自开展研究工作以来，先后在Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等国际权威期刊上发表文章49篇，总引用次数为2856次，平均引用58余次（截止2021年9月）。2017年获得辽宁省自然科学一等奖（排名第二），2020年获得Thieme Chemistry Journal Award国际学术奖。目前主要研究领域为仿生催化合成和金属有机化学。

前沿科研成果

光催化烯烃的卤代吡啶双官能化反应研究

芳基卤代物与烯烃的Mizoroki-Heck反应和还原型Heck反应为烯烃的芳基化和氢芳基化提供了有效途径（Figure 1, a & b）。虽然这些方法具有广泛的适用性，但都涉及卤原子的消除，产生不可避免的废弃物。另一方面，C−X键是多种官能团转化的重要反应位点，C−X键的选择性构建具有十分重要的意义。基于此，在不牺牲卤原子的前提下，实现烯烃双键同时构建新的C−C键和C−X键是十分具有挑战的。遵循该理念，Lautens、Glorius、Tong等研究小组分别实现了烯烃分子内卤代芳基化反应，但是反应底物通常限制于末端双取代烯烃，因为这些烯烃可以生成没有syn β-H原子的烷基钯或镍卤化物中间体，避免了β-H消除过程（Figure 1, c）。陈庆安课题组试图利用卤代吡啶和非活化烯烃作为简单的反应底物，发展一种原子经济型的光催化氧化还原交叉偶联反应，实现非活化烯烃的卤代吡啶双官能化（Figure 1, d）。

Fig. 1 Cross-coupling of aryl halides with alkenes.

（来源：Nature Communications）

为验证反应设想，结合Jui课题组发展的吡啶自由基激发的方法，作者以2-溴-6-甲基吡啶和1-己烯为模板底物对反应条件进行了优化。条件优化实验结果表明，在使用[Ir(ppy)₂(dtbbpy)]PF₆（Ir-PC A）作为光催化剂、三氟乙酸作为添加剂、三氟乙醇作为反应溶剂的条件下，可以得到89%产率的烯烃溴代吡啶化产物3aa（Table 1）。

（来源：Nature Communications）

为考察该光催化烯烃卤代吡啶双官能化方法的底物适用范围，作者分别对简单烯烃类底物和卤代吡啶类底物进行了考察（Figure 2, a & b）。该方法对一系列的端烯、内烯以及三取代烯烃都具有较好的适应性。对于非共轭双烯类底物可以选择性地将其中一个双键进行转化并保留另一个双键。此外，不同的吡啶基底物也具有较好的适用范围，得到中等至良好的目标产物收率。值得注意的是，除了溴代吡啶类底物，氯代和碘代吡啶也可以很好地与烯烃反应生成对应的氯吡啶化、碘吡啶化产物。为了进一步证明该光催化方法的优势，作者考察了几种基于天然产物和药物分子的复杂底物的后期修饰，它们都成功地以较高的收率得到目标产物（Figure 2, c）。由于有机卤化物的多功能作用，作者进一步探索了不同卤代吡啶和卤代烯烃之间的反应，以合成一系列二卤代烷基吡啶化合物（Figure 2, d）。

Fig. 2 Substrate scope.

（来源：Nature Communications）

为深入探究该方法的调控机制和反应机理，作者还进行了Stern-Volmer荧光淬灭、循环伏安法、量子产率测定、动力学实验、交叉控制实验等机理探究实验（Figure 3 & 4）。这些实验结果表明，三氟乙酸的添加可促进卤代吡啶底物发生质子化，使铱光催化剂更易于发生氧化淬灭，激发质子化的卤代吡啶产生亲电性吡啶自由基，进一步与富电子的非活化烯烃发生加成；氧化态的铱光催化剂可将生成的烷基自由基中间体氧化为碳正离子，进一步捕获体系中的卤负离子，实现C-C键和C-X键（X=Cl，Br，I）的选择性构建。

Fig. 3 Mechanistic investigations.

（来源：Nature Communications）

Fig. 4 Halide anions competition experiments.

（来源：Nature Communications）

基于上述实验结果和相关文献报道，作者提出了光催化烯烃卤代吡啶双官能化的反应机理（Figure 5, a）。首先，在光的作用下，[Ir]^III变为激发态*[Ir]^III。三氟乙酸将卤代吡啶1质子化，然后被*[Ir]^III还原，生成吡啶阳离子自由基B以及[Ir]^IV和卤阴离子。随后，吡啶阳离子自由基B与烯烃发生亲电加成，产生二级烷基自由基C。烷基自由基C与[Ir]^IV发生单电子转移得到碳正离子D，并再生[Ir]^III。由此产生的碳正离子D被卤阴离子捕获以产生最终的目标产物。除此以外，作者还通过对相关底物、光催化剂和中间体的氧化还原电势分析，与Jui报道的工作从反应途径和机理上进行了对比（Figure 5, b, c, d）。

Fig. 5 Proposed mechanism and comparison.

（来源：Nature Communications）

为进一步验证该反应的实用性，该团队进行了一系列的转化实验：利用烯烃的卤代吡啶双官能化产物的碳卤键，可发生进一步的消除反应；与亚磺酸盐、硫氰酸盐、苯硫酚和叠氮钠的取代反应，得到相应的转化产物（Figure 6）。

Fig. 6 Synthetic transformations.

（来源：Nature Communications）

总结：

作者发展了一种原子经济和步骤经济型的光催化氧化还原交叉偶联反应，该反应中使用卤代吡啶和非活化烯烃作为反应物，反应生成一系列烯烃的卤化吡啶化产物。该反应方法学的反应条件温和，在氧化还原中性条件中进行催化反应，具有非常广泛的底物兼容性。该方法克服了金属催化过程的β-H消除和烷基C−X键断裂的底物限制，是对相关金属催化反应的有效补充。此外，该方法在放大制备方面具有良好的实用性，且这些卤代吡啶化产物的C−X键可以作为进一步官能团转化的操作位点。

该工作以“Photo-Induced Catalytic Halopyridylation of Alkenes”为题发表在Nature Communications（DOI: 10.1038/s41467-021-26857-w）。第一作者是中国科学院大连化学物理研究所博士后郭诗宇。通讯作者为大连化物所陈庆安研究员（论文作者：Shi-Yu Guo, Fan Yang, Ting-Ting Song, Yu-Qing Guan, Xiang-Ting Min, Ding-Wei Ji, Yan-Cheng Hu, Qing-An Chen）。该研究工作得到了国家自然科学基金、辽宁省博士科研启动基金等项目的支持。

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